医药学论文：抗炎性细胞因子与炎症性肠病[1]

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　　炎症性肠病（Inflammatory bowel disease ,IBD）的病因与发病机制至今尚不清楚，可能与机体免疫反应异常有关，通过近年研究，人们已逐渐认识到细胞因子与IBD密切相关，细胞因子是指机体的免疫细胞、非免疫细胞合成和分泌的一组具有广泛生物学活性的小分子多肽，它们调节多种细胞的生理功能，在免疫系统中起着非常重要的调控作用。据其在炎症过程中所起的作用不同，细胞因子可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子，它们之间的比例失衡导致肠道免疫调节机能障碍，引起IBD或使IBD反复发作。现就抗炎性细胞因子在IBD发病中的作用作一综述，以利进一步认识IBD的发病机制。

　　白细胞介素家族成员众多，其中主要以抗炎症方式起作用的白介素类细胞因子主要有：白细胞介素1受体抗体(Interleukin-1 Receptor Antagonist，IL-1ra)，白细胞介素4(Interleukin-4，IL-4)，白细胞介素10(Interleukin-10，IL-10)，白细胞介素13（Interleukin-13，IL-13)。

　　1　IL-1ra

　　Arend等［1］发现在细胞培养上清和体液中有抑制IL-1 活性物质。1985年命名为IL-1ra。1990年Eisenberg等［2］通过分子克隆技术分析IL-1ra 基因长1.8 kb，有编码177个氨基酸的开放阅读框架，成熟的IL-1ra 蛋白有152个氨基酸，还有一个25个氨基酸的先导序列，与IL-1β有26%～30%同源性，与IL-1α有19%同源性，基因结构与IL-1 相似。在疾病状态下，许多组织如滑膜、皮肤组织中的巨噬细胞都可产生IL-1ra［1］。人的正常皮肤，培养的角质细胞及单核细胞皆有IL-1ra mRNA表达。IL-1在体内外有广泛的生物学活性，IL-1ra 与IL-1受体结合后，本身无激动作用，但可消除或减轻IL-1的生物效应，从而影响机体的病理生理过程。IL-1和IL-1ra之间平衡决定IL-1在炎症过程中的作用。Isaacs等［3］用RT-PCR法检测小肠活检组织中IL-1ra mRNA，发现IBD患者急性期与炎症缓解期相比，IL-1ra mRNA表达降低。Ferretti等［4］用抗IL-1ra 剂中和内生的IL-1ra ，可延长和加剧急性小肠炎症反应和引起炎症慢性化。Casini-Raggi等［5］用特异性非交叉放免和ELISA法测IBD患者和正常对照组新鲜离体小肠粘膜细胞、小肠活检组织中的IL-1、IL-1ra，发现IBD患者IL-1ra /IL-1比值显著下降(P＜0.01), IL-1ra /IL-1比值与疾病的严重程度密切相关(r=-0.7846,P＜0.001)。而自限性结肠炎患者IL-1ra /IL-1比值不下降。IBD患者IL-1ra 降低与其炎症反应长期存在有关，IL-1ra /IL-1比失衡是慢性炎症疾病（包括IBD）的重要发病机制，Thomas等［6］研究认为IL-1ra 能明显改善醋酸诱导的大鼠结肠炎，抑制中性粒细胞的游走和肠坏死。对大鼠结肠中注射福尔马林和免疫复合物所致的结肠炎，IL-1ra 能减轻其炎症和组织损伤。总之，内生性IL-1ra 不足，IL-1ra /IL-1失调，可能是慢性炎症，特别是IBD的重要病因。

　　2　IL-4

　　1982年［1］首次发现IL-4。IL-4是由活化的Th2细胞和肥大细胞产生的一种细胞因子，在TH1和TH2两个亚群之间的相互作用，对Th2类细胞因子的产生和对淋巴细胞及巨噬细胞发挥免疫调节作用。Hart等［7～10］研究认为IL-4能阻滞抗体依赖性细胞毒性作用，抑制IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α），前列腺素E2（PGE2），IL-6、IL-8及一氧化氮的产生。另有学者［11］研究认为IL-4能诱导人单核细胞产生IL-1ra，B细胞产生IgG1和IgE，抑制IL-2诱导产生的淋巴活性杀伤细胞。Corcoran等［12］认为IL-4能抑制小肠胶原酶和IV型胶原酶的分泌，减弱由巨噬细胞诱导的特异性细胞基质的降解。1992年Hiester等［13］用BDF1小鼠腹腔渗出的巨噬细胞，在 Boydend小室中测定细胞因子的趋化活性，发现小鼠IL-4对巨噬细胞是一种强有力趋化剂。在免疫炎症时，抗原活化的T细胞分泌IL-4，以炎症发生为中心的外周形成趋化梯度，用IL-4能增加血液和淋巴循环中单核细胞表达CR3，促进巨噬细胞粘附到血管内皮上，然后逸出血管沿趋化梯度移动。Beckmann等［14］研究表明，IL-4可抑制巨医药学论文