医药学论文：内源性阿片肽在呼吸调控治疗中的作用[1]

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关键字：调控 作用 抑制 反应 受体 低氧 通气 呼吸 内啡肽 纳洛酮
　　随着内源性阿片肽(EOP)及其受体的发现，阿片肽在各个系统的生理作用受到普遍关注，其在疼痛和胃肠动力方面的作用已基本明确；但是，关于阿片肽在呼吸调控中的作用研究尚不多，结论也颇有争议，我们仅就EOP在呼吸调控方面的有关研究作一综述。

　　一、阿片肽的种类及其分布

　　根据其前体不同可将EOP分为三大类：β内啡肽(β-endorphin)、脑啡肽(enkephalins)、强啡肽(dynorphins)。β内啡肽来源于前阿片黑皮素(POMC)，由31个氨基酸组成，存在于垂体及脑内。垂体内的β内啡肽通过门脉系统进入体循环，并且同促肾上腺素皮质激素（ACTH）的释放一样具有生理节律。脑内的β内啡肽主要存在于下丘脑基底内侧的弓状核，传出纤维分布广泛。

　　1975年Hughes等［1］分离鉴定了脑内甲硫脑啡肽和亮脑啡肽及几个类似结构的肽，它们均源于一个大的前体分子——前-脑啡肽。细胞免疫观察证明脑啡肽神经元分布极广泛，其中甲硫脑啡肽在延髓呼吸中枢区浓度较高，在肾上腺髓质也有合成并释放入血液循环。

　　EOP的第三族强啡肽，其主干前体是前强啡肽。由此主干前体产生α新内啡肽、β新内啡肽、强啡肽A及强啡肽B，所有这些肽都已从哺乳动物脑组织中分离成功。

　　据EOP的分布可知，在脑脊液和血液中都存在阿片肽，但它们来源不同，其中β内啡肽在呼吸调控中的作用研究最多。

　　二、EOP受体及其分布

　　EOP受体于EOP发现2年之后由Lord等［2］发现，共分为三类，并分别存在亚型。大多数EOP在受体的亲和力方面没有严格的选择性。一般来说，β内啡肽与μ受体亲和力较高，脑啡肽与δ受体亲和力较高，强啡肽则与κ受体有较高的亲和力，但它们之间又有所重叠。

　　β内啡肽对μ、δ受体有较高亲和力，但在较高浓度情况下也可和κ受体结合。在体内、体外实验中，β内啡肽和三种受体都可以结合并产生效应。脑啡肽则与δ受体亲和力最高，在高浓度时与μ、κ受体也能结合。强啡肽与κ受体有较高亲和力，但对呼吸调控作用很小。

　　EOP受体广泛存在于脑、脊髓及外周组织中，脑内EOP受体的分布与三类阿片肽的分布基本平行。

　　三、EOP与呼吸调控的关系

　　自从1975年首先发现脑啡肽以来，EOP在全身各系统功能的调节作用得到广泛研究。早期在呼吸调控方面的研究表明，以β内啡肽为主的EOP是强有力的呼吸抑制剂。进一步的动物实验和人体研究产生了很多颇有争议的结论。

　　1.动物实验的结果：Moss［3］将β内啡肽注入戊巴比妥麻醉的狗脑池中，可引起能被纳洛酮（阿片肽拮抗剂）逆转的低氧反应，表现为动脉血二氧化碳分压（PaCO2）升高，潮气容积（VT）、每分呼气量（E）及呼吸频率（RR）下降。对这一生理现象的仔细观察发现，β内啡肽先是引起VT、RR下降，以后RR的下降对低氧反应起着决定作用，而RR的下降则主要是由于呼气时间延长所致。更为直接的证据是，用放射免疫法测定低氧下内啡肽含量，发现猫脑脊液和兔脑室灌注液中β内啡肽含量于低氧下显著增高，并且与动脉氧分压和呼吸驱动存在着指数负相关，即低氧越严重，β内啡肽含量越高，呼吸抑制也越严重［4］。

　　很多实验以中枢或外周给予纳洛酮后观察通气反应来了解EOP的作用，同时还可以借此回答EOP的作用究竟是一种“张力性”调节还是一种“应激性”调节，如果EOP对呼吸的调控是张力性的，那么纳洛酮对正常人或动物的呼吸也应该有影响，然而研究的结果众说不一。Ison等［5］给未麻醉的大鼠皮下注射纳洛酮，结果刺激了RR、VT、E的增加，表明EOP是张力性调控呼吸的；而Olson［6］的实验表明，纳洛酮可以增强大鼠急性低氧下的通气反应，而对正常血氧和未麻醉大鼠无此作用，提出EOP是一种低氧呼吸抑制的中枢调节剂。国内许铁等［7］在去双侧外周化学感受器传入的麻醉雄家兔上，给动物吸入低氧混合气导致通气抑制后，向其侧脑室注入纳洛酮可使抑制的通气被逆转，注入β内啡肽拟似剂羟甲芬太尼则可使抑制更加重。这样的结论引发出一个更难以回答的问题，即以β内啡肽为首的EOP究竟是呼吸调控的启动因子还 是各种病理情况导致低氧后的一种继发改变。一般认为，机体在低氧和高二氧化碳时刺激颈动脉体的外周化学感受器，使传入冲动增强，引起呼吸驱动、通气增强。但是，早在30、40年代，就有人注意到在麻醉动物去外周化学感受器后有一个通气抑制现象，以后逐渐发现在大多数哺乳动物（包括人类）医药学论文