医药学论文：硬皮病的lha-Ⅱ类基因和自身抗体与临床关系研究进展[1]

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　　摘要: 为探讨硬皮病的病因、临床及预后，许多学者研究了硬皮病患者LHA-Ⅱ类基因、自身抗体与临床的相关性。发现每种自身抗体出现均代表了一种较明确的临床亚类，其临床表现有所不同，自身抗体的产生主要与LHA-DQ、DR基因相关联。因此，检测硬皮病患者自身抗体，研究其与LHA-Ⅱ类基因的相关性，有助于了解硬皮病的病因、临床及预后。

　　硬皮病是一以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织的纤维化或硬化，最后发生萎缩为特点的疾病。根据受累范围、病程、预后，分为局限性硬皮病及系统性硬皮病两类。近来有研究表明每种硬皮病自身抗体均与一定的临床表现有关，某些自身抗体的产生与LHA-Ⅱ类基因相关，现对十二种主要的硬皮病自身抗体综述如下。

一、抗核抗体

　　（一）抗着丝粒抗体（ACA）：ACA对系统性硬皮病（SSc）特异性最强[1，2]，在SSc中阳性率为16%-21%，与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc（lcSSc)相关联；与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化明显负相关。ACA阳性预后佳，10年累计存活率为93%。另有研究发现[3]，ACA在硬皮病病谱性疾病中阳性率为30%。明显高于其他结缔组织病（3%）。检测ACA对硬皮病病谱性疾病的早期诊断，发现早期不典型的SSc有价值。Reveille等[4]用DNA分型法研究发现，北美白人SSc患者ACA与HLA-DQBI*0501及*0301相关联，并且ACA阳性SSc患者都有26位为一极性氨基酸的DQBI等位基因，与ACA相关和不相关的DQBI等位基因的不同之处在位于第二超变区抗原结合槽底部的第一区第26位，一极性酪氨酸或甘氨酸残基的出现特异地与ACA相关联，而疏水亮氨酸的出现则不与ACA相关，而且北美白人ACA阳性患者都无第26位为亮氨酸的DQBI等位基因。然而同是北美白人，Morel等[5]报道47例ACA阳性SSc患者中10例（20%）无第26位为极性氨基酸的DQBI等位基因。Kuwana等[6]用PCR/RFLP法研究日本SSc患者LHA-Ⅱ类基因与ACA的相关性，也未证实ACA与DQBI基因26位的一个极性氨基酸有相关性。他们发现ACA的出现与HLA-DQVI*0501相关联，高滴度ACA与DRBI*0101、*O405和*1302等位基因相关联，而低滴度ACA和着丝粒蛋白C（CENPG-C）反应性的低频率与DRBI*1502相关联。

　　（二）抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体（抗topoⅠ，即Sci-70）：抗topoⅠ是SSc特异性抗体之一，阳性率28%-40%[1，2]，与皮肤弥漫性SSc（dcSSc）紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。阳性患者病情进展快，肝纤维化、关节、心、肾等内脏受损严重，预后较差，10年累计存活率为66%，主要死因为肺间质纤维化。Dubecq等[7]用超声惊动描记及多普勒研究38例SSc患者心脏损害，66%有异常，其中瓣膜病（主要为二尖瓣回流）最常见（45%），抗 topoⅠ阳性SSc患者可能列易于神经症状。Reveille等[9]用RFLP和DNA寡核苷酸分型法（DNA oligotyping）发现，在北美白人中，有抗topoⅠ的SSc患者HLA-DR5（DRBI*1101--1104）、DRB3*0202和DQW3（DQW7，8，9）J明显增高，北美白人和黑人中，抗topoⅠ反应均与广谱特异性HLA-DQW3（DQBI*0301-*0303）最密切相关。100%有抗topoⅠ的黑人及白人SSc患者均有一个第30位为不带电荷的氨基酸残基酪氨酸的HLA-DQBI等位基因（包括HLADQBI*0402，*0601，*0602以及DQBI*0301-*0303），明显高于抗topoⅠ阴性患者（66%，PC=0.007）及正常对照（70%，PC=0.008）。Kuwana等[10]用PCR-RFLP法研究日本SSc患者，新发现抗topoⅠ的产生不但与DRBI或DRB5β1区的67苯丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸（FLEDR）71序列相关联，也与DQBIβ1区的Tyr-26(即β1区第26位为酪氨酸的DQBI)相关联；抗topoⅠ滴度与67FLEDR71序列及DR52相关联。其它结果部分支持Beveille等的观点。Takeuchi等[11]研究表明日本人抗topoⅠ阳性SSc患者-单倍型HLA-DRBI*1502，DRB5*0102明显增多（62.5%,PC＜0.001）,81. 3%抗topoⅠ阳性患者用HLA-DRBI*1502或*0802。Mor医药学论文